Insgesamt wurden 166 Maschinen der Version -400F und -400ERF ausgeliefert; die letzte ging 2009 als Variante ERF an Kalitta Air. Bis Mai 2020 wurden vier Maschinen zerstört. Die Version -400 wurde als umfassende Modernisierung und Weiterentwicklung zu den klassischen Versionen -100, -200 und -300 mit einer Bestellung von Northwest Airlines über zehn Maschinen 1985 gestartet. Markantester Unterschied ist der neu konstruierte Flügel mit größerer Spannweite, welcher erstmals mit Winglets ausgestattet war. Hinzu kamen u.a. ein neues Leitwerk mit integriertem Zusatztank; neue Triebwerke (Pratt & Whitney, Rolls-Royce oder GE) und ein neu designtes Fahrwerk mit größeren Reifen.